A vingt ans, Dennis Quaid abandonne ses études d'arts dramatiques à l'Université de Houston pour suivre son frère Randy Quaid à Los Angeles et passer des auditions. Il obtient alors quelques petits rôles, notamment dans Crazy Mama (1975) de Jonathan Demme et Jamais je ne t'ai promis un jardin de roses (1977). Mais c'est en 1979, avec La Bande des quatre de Peter Yates, qu'il effectue ses véritables débuts à l'écran. Il doit toutefois attendre 1983 pour apparaître en tête d'affiche de grosses productions comme Les Dents de la Mer 3 et L'Etoffe des héros, où sa prestation d'astronaute pionnier fougueux remporte les faveurs du public.

Son sourire charmeur, son imposante stature et son côté "chien fou" le prédisposent à des rôles de détective séducteur (Le Flic de mon coeur), de pianiste rocker déjanté (Jerry Lee Lewis dans Great balls of fire !) et de pilote tête brulée (L'Aventure intérieure). C'est sur le tournage de ce dernier film qu'il fait la connaissance de Meg Ryan, à qui il restera marié durant dix ans et à qui il donnera la réplique dans le thriller Mort à l'arrivée en 1988 et le drame Flesh and Bone en 1993. Toutefois, au début des années 90, des problèmes de drogue l'empêchent de mener correctement sa carrière. Allant du western (Wyatt Earp) au film fantastique moyenâgeux (Coeur de dragon) en passant par le drame familial (Amour et mensonges), il ne parvient pas à renouer avec le succès.

Les années 2000 s'avèrent toutefois plus réjouissantes pour l'acteur qui a mûri et préfère incarner "la force tranquille". Joueur de football américain au crépuscule de sa carrière dans L'Enfer du dimanche (2000), pompier communiquant avec son fils dans l'au-delà pour Fréquence interdite (2000) ou recrue vieillissante d'une équipe de base-ball dans Rêve de champion (2002), il surprend parfois par ses choix d'acteur (Loin du paradis) et excelle dans la comédie familiale (Une famille 2 en 1, En bonne compagnie, American Dreamz, Smart People). Ayant retrouvé la confiance des studios, il s'illustre également dans quelques projets d'envergure (Alamo, Le Jour d'après, Le Vol du Phoenix) et joue la carte de l'action et de l'efficacité pour des thrillers Angles d'attaque (2008) ou Cavaliers de l'Apocalypse (2009).

Durant les années 2010, Dennis Quaid se fait plus rare et endosse quelques seconds rôles dans des comédies ne rencontrant que peu de succès : Footloose, Ce qui vous attend si vous attendez un enfant ou encore Love Coach. Côté petit écran, il campe l'un des deux personnages principaux de la série criminelle Vegas, qui se déroule dans les années 1960 et suit les rapports entre le shérif de Las Vegas Ralph Lamb (joué par Quaid) et le gangster Vincent Savin. Il tient ensuite deux rôles secondaires dans The Art of More et Fortitude. En 2019, l'acteur de 65 ans porte le film familial Mes autres vies de chien, où un canidé observe les êtres humains qui l'entourent pour comprendre le sens de sa propre existence...

Tournant beaucoup, Dennis prend part au film de guerre Midway, au thriller The Intruder, aux biopics (décidément son genre de prédilection !) American Underdog, Blue Miracle, The Hill et Reagan, au film familial Le Tigre et l'enfant et à The Substance avec Demi Moore, un film qui a secoué le 77ème Festival de Cannes de par son audace. Également présent du côté des séries, le natif de Houston trouve des rôles importants dans The Art of More, Fortitude, Goliath et Lawmen : L'histoire de Bass Reeves.